Une avancée inédite dans la lutte contre le cancer du pancréas

L'équipe I-BIOT (Immunorégulation et biothérapies) du Pr José Cohen de l’Institut Mondor de recherche biomédicale - Inserm (U955/UPEC) à l’hôpital Henri-Mondor APHP travaille depuis plusieurs années sur une molécule à fort potentiel thérapeutique : le récepteur de type 2 au TNF (tumor necrosis factor) (TNFR2). Cette molécule, exprimée fortement par des cellules immunosuppressives appelées lymphocytes T régulateurs, est une cible thérapeutique de choix pour déclencher une réponse anti-leucémique chez des patients en rechute post-greffe de cellules souches hématopoïétiques. Au cours de travaux publiés dans la revue « Journal for ImmunoTherapy of Cancer », José Cohen et le Pr Ilaria Cascone de la même équipe, en collaboration avec l’équipe Immunothérapie translationnelle (Inserm U932) de l’Institut Curie, se sont cette fois-ci intéressés au cancer du pancréas en utilisant la même stratégie thérapeutique. Une première étape a consisté à caractériser quelle(s) cellule(s) exprimai(en)t TNFR2 en exploitant des données publiques de transcriptome de 24 patients atteints d’un cancer du pancréas. Chez ces patients, TNFR2 est fortement exprimé par les cellules immunosuppressives. Ils ont ensuite développé plusieurs modèles de cancer du pancréas chez la souris et ont montré que lorsque les souris étaient traitées par un anticorps thérapeutique ciblant spécifiquement TNFR2, la croissance tumorale était freinée et ce dans les trois modèles étudiés. Ils ont ensuite testé différents anticorps thérapeutiques associés à l’anti-TNFR2 et montré qu’avec une molécule agoniste du CD40, la croissance tumorale était plus fortement contrôlée. Certaines souris étaient totalement guéries et résistantes à une réexposition tumorale, démontrant ainsi l’installation d’une mémoire immunitaire.

Le cancer du pancréas est résistant à toutes les stratégies d'immunothérapies testées à ce jour. Par une démarche rigoureusement translationnelle validant a priori la solidité de la cible chez l’Homme, il s'agit de la première démonstration chez la souris qu'une immunothérapie ciblant TNFR2 agit essentiellement sur les cellules T régulatrices de l’environnement tumoral avec un effet direct sur la tumeur. 

Une seule molécule ne pourra certainement pas, à elle seule, avoir un effet thérapeutique suffisant sur le cancer du pancréas. Mais ces travaux démontrent que le ciblage de TNFR2 est une stratégie à fort potentiel thérapeutique et qu’elle peut être associée d'autres immunothérapies ou d'autres traitements comme des chimio-thérapies. Les prochaines étapes sont de deux ordres. Premièrement, il est impératif de reproduire ces résultats avec un anticorps de grade clinique en vue d'une utilisation chez l'Homme. À ce titre, l'équipe est déjà en contact avec une entreprise Biotech suédoise avec laquelle une collaboration étroite dans le champ du traitement des rechutes leucémiques existe depuis plusieurs années. Deuxièmement, il est important à ce stade de mieux comprendre les interactions entre les cellules tumorales et leur environnement immunitaire pour continuer à identifier d’autres cibles. C'est le projet de recherche développé par deux doctorantes de l’équipe.

Ces travaux sont le fruit d'une collaboration fructueuse et ancienne entre José Cohen de l’équipe de recherche de l’Institut Mondor de Recherche Biomédicale (UPEC/Inserm) et l’équipe d’Eliane Piaggio à l'Institut Curie.
 

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Debesset A, Pilon C, Meunier S, et al. TNFR2 blockade promotes antitumoral immune response in PDAC by targeting activated Treg and reducing T cell exhaustion. Journal for ImmunoTherapy of Cancer 2024;12:e008898. doi: 10.1136/jitc-2024-008898